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瑞典哥德堡大学癌症研究中心近期在《Redox Biology》发表突破性研究成果，揭示氨基酸代谢与铁死亡（ferroptosis）的深层关联机制。研究团队通过系统性实验发现，适度降低培养环境中的氨基酸浓度，可使肺癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性提升数百倍。这一发现不仅深化了肿瘤代谢调控的认知，更为开发新型癌症治疗策略提供了重要理论依据。

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研究团队在对比不同培养基对肺癌细胞的影响时发现，Ham's F12培养基中的A549细胞对丁硫氨酸亚砜胺（BSO）的敏感性较RPMI培养基提升约300倍。这种差异并非源于谷胱甘肽（GSH）合成能力的改变，而是通过GCN2蛋白激酶介导的综合应激反应（ISR）通路激活所致。机制研究表明，氨基酸匮乏促使GCN2发生自磷酸化修饰，进而磷酸化真核起始因子2α（eIF2α），最终诱导ATF4/CHOP转录因子级联反应。

关键突破在于揭示了ISR通路与线粒体功能的调控关系。活化后的ATF4通过促进线粒体呼吸链复合体组装，使细胞基础耗氧率提升45%，最大呼吸能力增强60%。这种代谢重塑导致线粒体超氧阴离子生成量增加2.8倍，在谷胱甘肽耗竭状态下形成致命性脂质过氧化反应。实验数据显示，使用线粒体靶向抗氧化剂mito-TEMPO可使BSO诱导的细胞死亡率降低72%，证实了线粒体氧化应激的核心作用。

研究团队通过多组学分析锁定了4种关键氨基酸：丝氨酸、蛋氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。当培养基中这四种氨基酸浓度降至临界值（分别为RPMI培养基的37%、29%、42%和35%）时，GCN2磷酸化水平显著升高。值得注意的是，胱氨酸浓度（RPMI培养基含200μM vs F12培养基含150μM）虽影响谷胱甘肽合成，但并非决定铁死亡敏感性的关键因素。

示意图展示氨基酸限制通过 GCN2 依赖性的整合应激反应（ISR）激活，使肺癌细胞对铁死亡诱导剂增敏的作用机制

在动物模型验证中，氨基酸限制联合铁死亡诱导剂治疗使小鼠肺腺癌移植瘤体积缩小83%（p机制层面，这种协同效应源于双重打击：一方面ISR通路活化使线粒体呼吸增强40%，另一方面谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性被抑制，导致脂质过氧化物清除能力下降65%。研究还发现，ATF4基因敲除可使肿瘤细胞对BSO的IC50值提升5.2倍，直接证明其促铁死亡作用。

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这项研究具有重要临床转化价值。基于该机制，开发特定氨基酸限制饮食方案（如控制亮氨酸摄入量至每日0.8g/kg）联合铁死亡诱导剂，可能显著提升肺癌治疗效果。值得注意的是，研究团队在小鼠模型中验证了该策略的安全性：实验组小鼠体重维持在对照组的92%，肝肾功能指标无显著异常。

参考

Garellick, Viktor Antonsson, et al. “Amino acid restriction sensitizes lung cancer cells to ferroptosis via GCN2-dependent activation of the integrated stress response.” Redox Biology (2025): 103988.