张小田教授：从真实世界证据看中国HER2阳性晚期胃癌的诊疗变迁与挑战

*仅供医学专业人士阅读参考

胃癌和胃食管结合部腺癌（GC/GEJA）是全球最常见的恶性肿瘤之一。在我国，每年新发胃癌约36万例，死亡约26万例。其中，约有12%的胃癌患者为HER2阳性。HER2靶点的明确，为此类患者提供了从传统化疗迈向精准靶向治疗的重要路径。

过去十年间，HER2阳性GC/GEJA的治疗策略经历了快速变革。自2017年曲妥珠单抗进入中国国家医保目录以来，HER2靶向治疗得到了广泛应用。随后，首个国产HER2靶向抗体偶联药物维迪西妥单抗于2021年获批，用于HER2过表达胃癌的后线治疗。2024年，全球首个HER2靶向抗体偶联药物T-DXd在中国获批，用于HER2阳性胃癌的三线及以上患者的治疗。同时，也有多种免疫检查点抑制剂获批用于胃癌治疗，进一步丰富了治疗选择。

在此背景下，一项名为REHEARSAL的多中心回顾性真实世界研究得以开展。该研究旨在描述中国HER2阳性局部晚期不可切除或转移性GC/GEJA患者的治疗和HER2检测模式及真实世界临床结局。

本次奇点网特别邀请REHEARSAL研究的牵头研究者（Leading PI）–张小田教授，深度解读该研究在2025ESMO Asia公布的研究结果。

REHEARSAL研究在中国九家医院开展，纳入了2018年1月1日至2023年3月31日期间，开始一线治疗的、经确认的HER2阳性局部晚期不可切除或转移性GC/GEJA患者。研究通过系统性回顾医疗记录，详细分析了患者的治疗模式（从一线至三线）、HER2检测模式（HER2样本类型比例和检测方法比例）及以真实世界无进展生存期（rwPFS）为核心的临床结局。

最终，共有805例患者被纳入分析。该队列的中位年龄为62岁，男性占77.14%。绝大多数患者（94.91%）在诊断时已为IV期疾病，远处淋巴结（49.94%）和肝脏（48.82%）是最常见的转移部位。在HER2状态方面，71.68%的患者为IHC 3+，16.52%为IHC 2+且原位杂交（ISH）阳性。

治疗模式演变：临床实践快速拥抱创新疗法，呈现HER2阳性晚期胃癌患者全程抗HER2的管理策略

REHEARSAL研究显示，从2018年到2023年，中国HER2阳性晚期GC/GEJA的治疗实践经历了一场深刻的系统性转变。这主要体现在各线治疗中不同治疗方案选择比例的显著变化。

首先，一线治疗策略完成根本性转型。

在这五年间，接受抗HER2治疗的患者比例从60.83%上升至90.19%。其中，HER2单克隆抗体联合免疫治疗（IO）方案急剧上升，比例从2018年的仅0.83%升至2023年的60.78%，已成为无可争议的一线标准治疗。与此同时，非抗HER2治疗方案（包括单纯化疗、VEGFR抑制剂及IO联合/不联合VEGFR抑制剂）的比例则从39.17%下降至9.80%。

一线治疗的模式演变

其次，二线治疗模式在延续中寻求突破。

从分析结果来看，抗HER2治疗仍是二线的主要策略，接受治疗的患者比例从42.31%缓慢增长至54.39%，HER2单抗联合IO方案的使用率也从3.85%上升至24.56%。另外，新的抗HER2治疗模式已入场——HER2 ADC自2021年开始进入二线，其使用率从初始的3.26%增长至2023年的14.04%，或在未来为二线治疗注入新的生机。

二线治疗的模式演变

再者，三线治疗格局发生剧变。

三线治疗中抗HER2治疗的使用率实现了从无到有的跨越，从2018年的0%跃升至2023年的58.34%。值此之际，HER2 ADC脱颖而出，成为最常用的后线方案，在2022年和2023年的使用比例分别达到39.13%和50.00%。

三线治疗的模式演变

除此之外，从一线到三线的全程管理体现序贯策略优化方向。

385例患者中，31.69%的患者在一线含HER2单抗治疗进展后在二线继续含HER2单抗治疗，这类HER2单抗跨线治疗患者占二线抗HER2治疗患者的58%。从一线到二线的治疗选择，最常见的（17.92%）是在一线和二线均维持HER2单抗非联合IO的治疗方案，7.53%的患者从一线非联合IO转为二线联合IO，4.68%的患者在两条线均采用联合IO方案，而1.56%的患者则从联合方案转为非联合方案。

这一高比例的跨线治疗，凸显了临床对在二线继续使用抗HER2治疗的现实需求。然而，跨线使用HER2单抗已被证明疗效有限。关键的T-ACT临床试验结果表明，对于一线含曲妥珠单抗方案治疗进展的患者，在二线继续使用曲妥珠单抗联合化疗相比单独化疗，并未能显著改善无进展生存期（中位PFS：3.7个月 vs 3.2个月）和总生存期（中位OS：10个月 vs 10个月）。HER2单抗跨线治疗在疗效上的局限性有待新型机制药物的突破，例如以HER2 ADC为代表的新型抗HER2药物。

治疗顺序

真实世界疗效：全线抗HER2治疗获益明确，一线优势显著，二线凸显未满足需求

除了探索治疗模式的演变，该研究通过真实世界无进展生存期（rwPFS）这一指标，评估了上述治疗选择的临床获益。

从总体来看，在从一线到三线的全程治疗中，接受抗HER2治疗的患者均显示出优于非抗HER2治疗的rwPFS。

一线治疗全部患者中位rwPFS为8.28个月（95%CI 7.75-9.17）。抗HER2治疗策略在一线治疗中显示出显著的生存获益，接受抗HER2治疗的患者中位rwPFS为8.94个月（95%CI 8.21-9.99），显著优于非抗HER2治疗组的5.98个月（95%CI 4.6-7.29）。其中，采用HER2单抗+IO方案的患者中位rwPFS达10.84个月（95%CI 8.94-13.14）。

二线治疗临床获益相对有限，全部患者中位rwPFS为4.5个月。其中，接受抗HER2治疗的患者中位rwPFS为5.52个月（95%CI 4.34-6.47），非抗HER2治疗组为3.71个月（95%CI 3.52-4.63）。虽然二线抗HER2治疗仍优于非抗HER2治疗，但其PFS疗效有限，表明二线治疗方案有待更有效的药物选择。

三线治疗中，全部患者中位rwPFS为3.91个月。其中，接受抗HER2治疗的患者中位rwPFS为4.96个月（95%CI 3.45-6.57），非抗HER2治疗组为3.38个月（95%CI 2.46-5.62），提示抗HER2治疗在后线治疗中仍具意义。

一线（图A）、二线（图B）、三线（图C）的患者真实世界无进展生存期

（蓝色：HER2治疗；红色：非抗HER2治疗）

HER2检测实践：精准治疗的基石

HER2检测方面，组织活检是临床诊断的基石。研究结果显示，高达99.25%的患者通过组织样本完成首次HER2状态判定。

另一方面，当疾病进展后，仅6.96% 的患者接受了再次活检，提示在真实世界中进展后再次进行活检评估尚未形成常规。在这部分接受再活检的患者中，有62.50% 的患者依然保持HER2阳性状态，为疾病进展后继续抗HER2治疗提供了生物学依据。

再次活检的检测结果

研究启示：抗HER2治疗应实现全程管理

综上所述，REHEARSAL研究通过真实世界数据分析，描述了中国HER2阳性晚期胃癌诊疗模式的现状，证实了HER2阳性晚期胃癌患者全程抗HER2管理策略的临床意义。

对于一线而言，抗HER2治疗已在中国临床实践中确立主导地位并显示出显著疗效。与此同时，研究也揭示了HER2阳性晚期胃癌患者当前治疗模式中存在的局限性——二线抗HER2治疗有待更有效的治疗选择。二线治疗中抗HER2策略的使用比例超过50%，显示临床对该类治疗存在大量需求，但现有抗HER2方案的疗效有限。这提示，二线治疗迫切需要疗效更优的新型抗HER2疗法。

这些结论不仅为优化临床治疗路径提供了方向，也为未来研发和医疗资源投向更高效的后线治疗方案提供了关键依据。

未来图景：全球III期研究数据聚焦未满足需求，二线患者长期获益可期

值得注意的是，针对于二线抗HER2治疗的临床需求，近期完成的DESTINY-Gastric04研究提供了新证据。这项国际多中心III期临床研究，旨在评估HER2靶向抗体偶联药物T-DXd用于既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗后进展的HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。

DESTINY-Gastric04研究结果显示，在二线治疗中，T-DXd单药治疗相比标准治疗方案（雷莫芦单抗联合紫杉醇）显著延长了患者总生存期（中位OS：14.7个月 vs 11.4个月），同时无进展生存期也获得显著改善（中位PFS：6.7个月 vs 5.6个月），客观缓解率（ORR）高达到44.3%，显著高于对照组的29.1%。